Materiał opracowany w ramach projektu pt.: Kampania edukacyjna “Miopia – rozwój wiedzy na temat krótkowzroczności”, współfinansowanego przez Ministerstwo Edukacji i Nauki
Chociaż wciąż brak opartego na dowodach algorytmu leczenia krótkowzroczności, niektóre sposoby leczenia wykazały skuteczność w spowalnianiu jej postępu. Obejmują one więcej czasu spędzanego na świeżym powietrzu, okulary z soczewkami progresywnymi (PAL), okulary z soczewkami pryzmatycznymi dwuogniskowymi (PBL), okulary z obwodowym rozogniskowaniem, soczewki z wysoką obwodową asferycznością, specjalne miękkie soczewki kontaktowe (SCLs), ortokorekcja (OK) oraz różne stężenia antymuskarynowych kropli do oczu, głównie atropiny, cyklopentolanu i pirenzepiny [2,3]. Strategie te są czasami łączone w celu zwiększenia ich skuteczności.
Czas spędzony na świeżym powietrzu zmniejsza częstość występowania krótkowzroczności u dzieci, ale jego wpływ na tempo progresji jest nieznaczny]. PAL nie wykazały zadowalającej skuteczności [2]. PBL doprowadziły do skromnego, ale znaczącego zmniejszenia wydłużenia osiowego (AL) u osób z krótkowzrocznością [2]. Wyniki OK są zachęcające pod względem skuteczności klinicznej [4,5], ale pewne obawy budzą ich potencjalne wady, w tym ryzyko zakaźnego zapalenia rogówki i stosunkowo wysoki odsetek rezygnacji z kontynuacji leczenia [6,7]. Wreszcie, skuteczność soczewek kontaktowych MiSight została wykazana w badaniach klinicznych [8].
Do tej pory atropina wykazała obiecujące wyniki w zapobieganiu progresji krótkowzroczności. W szczególności niższe dawki atropiny okazały się najkorzystniejsze w równoważeniu skuteczności klinicznej i niskiego odsetka działań niepożądanych, mimo że odnotowano zjawisko „z odbicia” po przerwaniu leczenia [2]. Donoszono również, że pirenzepina (lek przeciwmuskarynowy selektywny wobec M1) i doustna 7-metyloksantyna (antagonista adenozyny) spowalniają postęp krótkowzroczności u dzieci. W omawianym artykule autorzy przedstawiają rolę atropiny w kroplach w zapobieganiu progresji krótkowzroczności u dzieci i młodzieży, uwzględniając jej farmakokinetykę, farmakodynamikę, bezpieczeństwo, tolerancję i skuteczność kliniczną.
Antymuskarynowe krople do oczu
Krople antymuskarynowe są stosowane na całym świecie jako leki cykloplegiczne, rozszerzające źrenice oraz do penalizacji zdrowego oka w leczeniu niedowidzenia. W ostatnich dziesięcioleciach byliśmy świadkami wzrostu liczby dowodów potwierdzających skuteczność leków antymuskarynowych w zapobieganiu progresji krótkowzroczności u dzieci na całym świecie. Jednak ich miejscowe stosowanie do oczu jest nadal niezgodne z zaleceniami produktu leczniczego w wielu krajach, czyli ma tzw. charakter off-label. W rzeczywistości żaden środek farmaceutyczny nie został zatwierdzony przez amerykańską FDA do zapobiegania postępowi krótkowzroczności, chociaż atropina jest już stosowana w Azji do kontrolowania krótkowzroczności u dzieci. Skuteczność w zapobieganiu progresji krótkowzroczności u dzieci wykazano dla różnych stężeń atropiny, cyklopentolanu 1% i pirenzepiny 2%. W kilku randomizowanych badaniach i metaanalizach oceniano zarówno skuteczność, jak i działania niepożądane różnych stężeń atropiny. Wpływ na długość osiową gałki ocznej (AL.) i ekwiwalent sferyczny (SED) był największy dla 1% atropiny, a najmniejszy dla 0,01%. Jednak wyższe stężenia były również gorzej tolerowane i powodowały częstsze występowanie efektu z odbicia po przerwaniu leczenia.
Na stronie clinicaltrials.gov znajduje się lista 19 badań klinicznych, które testują skuteczność różnych stężeń atropiny w spowalnianiu postępu krótkowzroczności, spośród których 11 jest w trakcie rekrutacji. Do najważniejszych należy obecnie badanie ATOM3 (The Use of Atropine 0.01% in the Prevention and Control of Myopia), w którym dzieci z rodzinną historią krótkowzroczności są losowo przydzielone do grupy otrzymującej atropinę lub placebo. Okres leczenia wynosi 2–2,5 roku.
CHAMP to największe i najdłuższe, kontrolowane placebo, prospektywne badanie krótkowzroczności u dzieci przeprowadzone do tej pory. [9] Jest to randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie kliniczne fazy III przeprowadzone w Stanach Zjednoczonych i Europie z udziałem prawie 600 dzieci i nastolatków w wieku od trzech do siedemnastu lat w momencie włączenia do badania. Wstępne wyniki badania zostały zaprezentowane na konferencji American Academy of Optometry w 2022 roku: grupa leczona atropiną w dawce 0,01% osiągnęła statystycznie istotne i klinicznie istotne różnice w porównaniu z placebo w każdym kluczowym pomiarze wyniku, w tym w zakresie średniej zmiany ekwiwalentu sferycznego oraz średniej zmiany długości osiowej gałki ocznej w ciągu 36 miesięcy. Obecnie nie ma żadnych toczących się badań oceniających rolę cyklopentolatu lub pirenzepiny.
Farmakokinetyka
Literatura dotycząca farmakokinetyki kropli do oczu z atropiną jest skąpa. Badania farmakokinetyczne na królikach wykazały, że po 5 godzinach od podania miejscowego największe stężenie atropiny wykryto w spojówce, z gradientem stężeń ustalonym od przodu do tyłu. Ponadto stężenia w rogówce i twardówce były podobne. Autorzy wysunęli zatem wniosek, że atropina dociera do komory przedniej i tylnej na drodze dyfuzji prostej drogą spojówkową, twardówkową i błony naczyniowej oka. Po 24 godzinach stwierdzono preferencyjne wiązanie atropiny z tylnymi tkankami gałki ocznej.
U ludzi ogólnoustrojowe wchłanianie miejscowo stosowanej atropiny jest na ogół niskie, ale mogą wystąpić ogólnoustrojowe działania niepożądane, zwłaszcza u dzieci, prawdopodobnie ze względu na ich mniejszą objętość ciała. W jednym z badań podano, że ogólnoustrojowa biodostępność atropiny u osób zdrowych wahała się od 19% do 95%. Największa ilość leku jest metabolizowana na drodze hydrolizy enzymatycznej, zwłaszcza w wątrobie, a 13–50% wydalane jest w postaci niezmodyfikowanej z moczem. Badania farmakokinetyczne wykazały, że efekt farmakologiczny rozpoczyna się po 48–120 min od jego podania i utrzymuje się do 7–14 dni.
Farmakodynamika
Atropina jest nieselektywnym, odwracalnym antagonistą muskarynowym. Wiąże się ze wszystkimi pięcioma podtypami receptorów muskarynowych (mAchR, MR1–MR5), zapobiegając interakcji z nimi acetylocholiny. Z drugiej strony pirenzepina jest M1-selektywna. Receptory te są sprzężone z białkami G (GPCR) i zostały znalezione w ludzkiej tęczówce, ciele rzęskowym, nabłonku soczewki, komórkach amakrynowych i nabłonka barwnikowego siatkówki oraz fibroblastach twardówki.
Patomechanizm krótkowzroczności i szlaki zaangażowane w przeciwkrótkowzroczne działanie atropiny są nadal w dużej mierze nieznane. Istnieją jednak pewne dowody w tej sprawie.Na przykład badania w badaniach na kurzych fibroblastach in vitro stwierdzono, że przeciwkrótkowzroczne działanie leków przeciwmuskarynowych może przynajmniej częściowo zachodzić za pośrednictwem hamowania receptorów M1 w twardówce. Badanie na pisklętach wykazało nieskuteczność antagonistów M2 w krótkowzroczności deprywacyjnej. Jednak receptory M2 zostały zaangażowane w rozwój krótkowzroczności w badaniu in vivo na myszach. Doniesiono również, że antagonista M4 może zapobiegać postępowi krótkowzroczności u piskląt. Dlatego jednym ze szlaków przeciwkrótkowzrocznego działania leków przeciwmuskarynowych jest interakcja z ocznym mAchR.
Od dawna proponowana jest ochronna rola dopaminy (DA) w patogenezie krótkowzroczności, ale wciąż brakuje kompleksowej teorii mechanizmu jej działania. W siatkówce człowieka dopamina jest produkowana przez komórki amakrynowe i splotowate. Dopamina ma pięć receptorów (D1–D5), z których część zidentyfikowano w zwierzęcych komórkach siatkówki i RPE. U myszy aktywacja D1 hamowała rozwój krótkowzroczności. U ryjówek drzewiastych aktywacja receptorów D2 i D4 miała działanie przeciwkrótkowzroczne, ale u świnek morskich wydawała się działać odwrotnie. Co więcej, nieselektywni D-agoniści mogą hamować postęp krótkowzroczności w modelach zwierzęcych. Prowadzi to nas do wniosku, że atropina i DA mogą działać w równoległych szlakach biochemicznych, które później zbiegają się we wspólnym efektorze. W szczególności w modelach przedklinicznych wykazano, że atropina stymuluje uwalnianie DA do przestrzeni pozakomórkowej i ciała szklistego, co może hamować proces sygnalizacji w siatkówce, który ma być zaangażowany w wydłużenie osiowe, a tym samym progresję krótkowzroczności. Ponadto wykazano, że dopamina może oddziaływać bezpośrednio na rogówkę, ponieważ część receptorów dopaminergicznych znajduje się w rogówkach królika i bydła. Ponadto pojawiły się inne komórkowe szlaki przeciwkrótkowzrocznego działania atropiny, takie jak hamowanie ludzkich receptorów alfa2-adrenergicznych (in vitro) i wytwarzanie tlenku azotu.
Ponieważ hipoteza akomodacji już dawno została odrzucona, obecnie wydaje się, że atropina wywiera działanie przeciwkrótkowzroczne w odcinku tylnym. Niektóre badania przedkliniczne wykazały, że atropina indukuje biosyntezę macierzy zewnątrzkomórkowej (ECM) w komórkach fibroblastów twardówki, pogrubiając w ten sposób tkankę twardówki i zmniejszając jej elastyczność oraz tendencję do wydłużania się. Ponadto badanie in vitro na komórkach ludzkich wykazało, że atropina była zdolna do zmniejszenia biosyntezy ECM in vitro w naczyniówce, przy czym miejscowe fibroblasty poprawiały perfuzję krwi twardówki przez naczyniówkę, poprawiając perfuzję ECM, a tym samym zmniejszając postęp krótkowzroczności. Co więcej, atropina była zdolna do zwiększania grubości naczyniówki zarówno u dzieci zdrowych, jak i krótkowzrocznych oraz do blokowania przerzedzania naczyniówki związanego z nadwzrocznością rozogniskowania. Przyszłe badania mogą dostarczyć wyczerpującego modelu teoretycznego, który szczegółowo wyjaśniałby biologiczne szlaki i efektory determinujące obserwowaną skuteczność tego leku.
Bezpieczeństwo i tolerancja
Miejscowa atropina jest związana z niektórymi ocznymi objawami ubocznymi, w tym rozszerzeniem źrenic, światłowstrętem i zmniejszoną akomodacją, z objawami odblasku i rozmycia podczas czynności z bliska. Działania niepożądane, choć zwykle łagodne, mogą utrudniać zajęcia w szkole i na świeżym powietrzu, a zatem stanowią istotną przyczynę przerwania leczenia.
Najbardziej problematyczne zdarzenia niepożądane zgłaszane podczas stosowania kropli do oczu z atropiną to zjawisko „z odbicia” i działania niepożądane dotyczące oczu, które występują u około 5% pacjentów. Pierwsza definiowana jest jako szybki wzrost wydłużenia osiowego wkrótce po przerwaniu leczenia. Inne istotne skutki uboczne to reakcja alergiczna oka i światłowstręt oraz niewyraźne widzenie z bliska, które są spowodowane zwężeniem źrenic i cykloplegią. Oczne efekty uboczne są bardziej powszechne i zaznaczone przy wyższych stężeniach cząsteczki. Jest to szczególnie prawdziwe w przypadku zjawiska odbicia, które wydaje się być zależne od dawki.
Podsumowanie
Atropina od dawna znana jest ze swoich właściwości rozszerzających źrenice i cykloplegicznych. Ostatnio pojawiła się nowa właściwość tej cząsteczki, jaką jest jej potencjał w zapobieganiu progresji krótkowzroczności u dzieci i młodzieży. Jednak dokładny mechanizm działania tego leku oraz patofizjologia początku i progresji krótkowzroczności pozostają do wyjaśnienia. Atropina okazała się obiecująca w zapobieganiu postępowi krótkowzroczności u dzieci i stosuje się ją w stężeniu, które ma najwyższą skuteczność i najmniej skutków ubocznych.
Streszczenie naukowe opracował:
Prof. dr hab. med. Andrzej Grzybowski
Kierownik Katedry Okulistyki, Uniwersytet Warmińsko-Mazurski, Olsztyn
Kierownik Instytutu Okulistycznych Badań Naukowych, Fundacja Okulistyka 21, Poznań
Piśmiennictwo:
- Chierigo A, Ferro Desideri L, Traverso CE, Vagge A. The Role of Atropine in Preventing Myopia Progression: An Update. Pharmaceutics. 2022 Apr 20;14(5):900.
- Huang, J.; Wen, D.; Wang, Q.; McAlinden, C.; Flitcroft, I.; Chen, H.; Saw, S.M.; Chen, H.; Bao, F.; Zhao, Y.; et al. Efficacy Comparison of 16 Interventions for Myopia Control in Children. Ophthalmology 2016, 123, 697–708. https://doi.org/10.1016/j.oph-tha.2015.11.010.
- Xiong, S.; Sankaridurg, P.; Naduvilath, T.; Zang, J.; Zou, H.; Zhu, J.; Lv, M.; He, X.; Xu, X. Time spent in outdoor activities in relation to myopia prevention and control: A meta-analysis and systematic review. Acta Ophthalmol. 2017, 95, 551–566.
- Cho, P.; Cheung, S.W.; Edwards, M. The Longitudinal Orthokeratology Research in Children (LORIC) in Hong Kong: A Pilot Study on Refractive Changes and Myopic Control. Eye Res. 2005, 30, 71–80. https://doi.org/10.1080/02713680590907256.
- Cho, P.; Cheung, S.-W.; Shah, N.; Dakin, S.C.; Anderson, R.S. Retardation of Myopia in Orthokeratology (ROMIO) Study: A 2- Year Randomized Clinical Trial. Ophthalmol. Vis. Sci. 2012, 53, 7077–7070. https://doi.org/10.1167/iovs.12-10565.
- Hsiao, C.-H.; Lin, H.-C.; Chen, Y.-F.; Ma, D.H.K.; Yeh, L.-K.; Tan, H.-Y.; Huang, S.C.M.; Lin, K.-K. Infectious Keratitis Related to Overnight Orthokeratology. Cornea 2005, 24, 783–788. https://doi.org/10.1097/01.ico.0000175412.13612.8a.
- Chan, T.; Li, E.Y.; Wong, V.W.Y.; Jhanji, V. Orthokeratology-Associated Infectious Keratitis in a Tertiary Care Eye Hospital in Hong Kong. J. Ophthalmol. 2014, 158, 1130–1135.e2. https://doi.org/10.1016/j.ajo.2014.08.026.
- Hutchinson, K.; Apel, A. Infectious keratitis in orthokeratology. Exp. Ophthalmol. 2002, 30, 49–51. https://doi.org/10.1046/j.1442-9071.2002.00483.x.
- Ruiz-Pomeda, A.; Pérez-Sánchez, B.; Valls, I.; Garrido, F.L.P.; Gutierrez, R.; Villa-Collar, C. MiSight Assessment Study Spain (MASS). A 2-year randomized clinical trial. Graefe’s Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 2018, 256, 1011–1021. https://doi.org/10.1007/s00417-018-3906-z.
- Azuara-Blanco A, Logan N, Strang N, Saunders K, Allen PM, Weir R, Doherty P, Adams C, Gardner E, Hogg R, McFarland M, Preston J, Verghis R, Loughman JJ, Flitcroft I, Mackey DA, Lee SS, Hammond C, Congdon N, Clarke M. Low-dose (0.01%) atropine eye-drops to reduce progression of myopia in children: a multicentre placebo-controlled randomised trial in the UK (CHAMP-UK)-study protocol. Br J Ophthalmol. 2020 Jul;104(7):950-955.